白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種由184個(gè)氨基酸組成的小糖蛋白。其分子量為21–28kDa，具有四螺旋束結(jié)構(gòu)^[1]。IL-6由各種類型的淋巴和非淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞，如圖1所示^[2]。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，不僅參與免疫應(yīng)答，還參與炎癥、造血、骨代謝、胚胎發(fā)育等基本過程^[3]。

圖1 產(chǎn)生IL-6的細(xì)胞和IL-6的生物活性

分類及介紹

IL-6家族包括多個(gè)成員：IL-6、抑瘤素M（OSM）、白血病抑制因子（LIF）、IL-11、IL-27、IL-31、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營養(yǎng)因子1（CTF1）和心肌營養(yǎng)因子樣細(xì)胞因子1（CLCF1）。它們有細(xì)胞增殖、分化和存活，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等功能。

OSM最初被描述為一種生長調(diào)節(jié)劑，可抑制不同腫瘤細(xì)胞的增殖，但不抑制正常人成纖維細(xì)胞的增殖。它在造血、間充質(zhì)干細(xì)胞分化、肝臟再生、心臟重塑、炎癥、傷口愈合、纖維化和新陳代謝中發(fā)揮多種功能。主要的OSM生產(chǎn)者是活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。相反，它的特異性受體OSMR在大多數(shù)非造血間充質(zhì)細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞）以及來自許多器官的肝細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)。

LIF被描述為M1小鼠髓系白血病細(xì)胞中的抗增殖和促分化細(xì)胞因子。LIF幾乎由所有健康組織和細(xì)胞類型產(chǎn)生，同樣的普遍表達(dá)也適用于其特異性受體LIFR^[4]。

IL-11是一種結(jié)構(gòu)個(gè)性的細(xì)胞因子，由成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞和培養(yǎng)中的許多其他細(xì)胞類型分泌，通過刺激造血和血小板生成、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化和賦予腸道粘膜保護(hù)來發(fā)揮多效性活性^[5]。

IL-27由樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞分泌，具有抗病毒活性，可調(diào)節(jié)針對病毒的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)IL-21促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的發(fā)育，從而調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能^[6]。

IL-31由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞分泌。IL-31通過由IL-31受體A（IL-31RA）和抑瘤素M受體β組成的異二聚體受體發(fā)出信號。IL-31是一種有效的致瘙癢細(xì)胞因子，還通過下調(diào)絲聚蛋白、內(nèi)卷積蛋白和細(xì)胞角蛋白10等的表達(dá)來直接抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致表皮屏障功能的破壞^[7]。

CNTF可以保護(hù)視錐光感受器免于退化，并促進(jìn)退化錐體中外段的再生。除了光感受器外，CNTF還對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）具有神經(jīng)保護(hù)作用^[8]。

功能或作用機(jī)制

白細(xì)胞介素-6受體(IL-6R)信號通路激活后，Janus激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)通路和JAK-SH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸磷酸酶2(SHP2)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路均被激活。

JAK與gp130的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域長期結(jié)合。當(dāng)IL-6與其受體結(jié)合時(shí)，JAK被激活，導(dǎo)致STAT3磷酸化和STAT3同源二聚體的產(chǎn)生。然后，該復(fù)合物易位到細(xì)胞核，在那里它通過轉(zhuǎn)錄活性影響IL-6反應(yīng)基因（如急性期蛋白）的表達(dá)。

IL-6還激活MAPK信號通路。SHP2與酪氨酸759基序處磷酸化的gp130結(jié)合有助于MAPK級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致MAPK激活，從而磷酸化并激活不同的轉(zhuǎn)錄因子。

STAT3依賴的IL-6R信號通路會誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子1(SOCS1)和SOCS3基因。SOCS1直接與活性JAK結(jié)合，抑制其催化活性。另一方面，SOCS3在酪氨酸759位點(diǎn)與磷酸化的gp130結(jié)合，并充當(dāng)阻止JAK激活的負(fù)反饋回路^[9]。

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